Redéfinir les contours du pinéalocytome et de la tumeur du parenchyme pinéal de différenciation intermédiaire : apport du statut KBTBD4 et du méthylome

    SEKRI, Abel (2025)
Thèse d'exercice
    Titre
    Redéfinir les contours du pinéalocytome et de la tumeur du parenchyme pinéal de différenciation intermédiaire : apport du statut KBTBD4 et du méthylome
    Auteur
    SEKRI, Abel
    Directeur de thèse
    Vasiljevic, Alexandre
    Date de soutenance
    24 avril 2025
    Discipline
    Médecine
    Résumé
    Le pinéalocytome (PC) et la tumeur du parenchyme pinéal de différenciation intermédiaire (TPPDI) sont des tumeurs de la glande pinéale dont le pronostic est respectivement favorable et intermédiaire. Leur morphologie peut se chevaucher, ce qui les rend difficiles à distinguer.
    L’identification récente de la mutation de KBTBD4 comme altération moléculaire spécifique des TPPDIs constitue une opportunité inédite pour ré-évaluer la pertinence des définitions OMS (Organisation Mondiale de la Santé) du PC et de la TPPDI et ainsi de les améliorer.
    Contrairement à la TPPDI, aucun facteur génétique spécifique n'a été trouvé dans le PC. Cependant, les PCs ont un profil de méthylation distinct mais proche de celui de la glande pinéale normale. Dans cette étude, nous avons voulu reconsidérer l'histopathologie de la TPPDI et du PC à travers le filtre moléculaire du statut KBTBD4 et du profil de méthylation de PC.
    Nous avons analysé 58 patients présentant un diagnostic histologique de TPPDI ou de PC. La TPPDI « moléculaire » a été définie comme une tumeur KBTBD4-mutée. Le PC « moléculaire » a été défini comme une tumeur KBTBD4-sauvage avec un profil de méthylation de PC.
    La mutation KBTBD4 était présente dans 31 cas (âge médian : 36 ans). Parmi eux, quatre-vingt-dix-sept pour cent des cas présentaient une morphologie typique de TPPDI : architecture diffuse, monomorphisme nucléaire, expression cytoplasmique des neurofilaments (NFP) dans des cellules éparses et indice de prolifération moyen de 11,7 %. Parmi les 27 cas KBTBD4-sauvages, 22 étaient des adultes (âge médian : 56 ans), dont 20 PCs « moléculaires ». Par rapport aux TPPDIs « moléculaires », les PCs « moléculaires » présentaient un fond fibrillaire important avec des pseudorosettes petites à moyennes, une expression plus forte des NFP et un index de prolifération moyen plus faible de 3,8 %. Soixante pour cent d'entre eux présentaient une perte du chromosome 13q, sans toutefois que l'immunohistochimie ne révèle la perte de RB1. La plupart des cas du groupe des enfants/jeunes adultes (n=5, âge médian : 18 ans) n'ont pas été classés avec un score diagnostique sur l'analyse du méthylome. Ils présentaient une morphologie atypique (nodulaire et proliférative/épithélioïde) et des déséquilibres chromosomiques complexes incluant la perte du chromosome 3.
    Les résultats de notre étude montrent la nécessité de modifier les critères diagnostiques actuels de l'OMS pour le PC et la TPPDI. La mutation KBTBD4 apparaît comme un filtre efficace pour séparer les TPPDIs des PCs. Cela plaide en faveur de la promotion de cette altération moléculaire en tant que critère diagnostique « essentiel » dans la future classification OMS. Contrairement à la définition actuelle du PC par l'OMS, les pseudorosettes de grande taille sont rares dans cette tumeur et son indice de prolifération est supérieur à 1 %. La perte du 13q est un déséquilibre chromosomique courant qui devrait être mentionné. Nous avons également identifié un sous-groupe de tumeurs pinéalocytaires KBTBD4-sauvages atteignant une population pédiatrique/adulte jeune qui semblent apparentées aux PCs, mais qui présentent une morphologie distincte, des déséquilibres chromosomiques différents et un indice de prolifération plus élevé que les PCs adultes.
    Mots-clés
    pinéalocytome
    KBTBD4
    méthylome

Citation bibliographique

SEKRI, Abel (2025), Redéfinir les contours du pinéalocytome et de la tumeur du parenchyme pinéal de différenciation intermédiaire : apport du statut KBTBD4 et du méthylome [Thèse d'exercice]